科学家发现，一种由肠道细菌产生的名为 咪唑丙酸 (ImP) 的分子，可能是连接肠道健康与阿尔茨海默病的关键环节。研究表明，这种化合物能够削弱大脑的保护屏障，并在进入大脑后，加剧该疾病的两种核心病理特征：淀粉样蛋白-β 斑块的形成和 tau 蛋白的异常变化。这一发现为理解阿尔茨海默病的发病机制提供了新视角，并可能为未来的预防和治疗带来新思路。
从肠道到大脑：ImP 的作用机制
研究人员提出的假说描绘了一条从肠道影响大脑的清晰路径。这个过程可以被分解为几个关键步骤：
- 产生： 肠道中的一些细菌会代谢一种名为“组氨酸”的氨基酸，从而产生 ImP。
- 循环： 部分 ImP 会进入血液，并在全身循环。
- 渗透： 新的研究实验表明，ImP 能够削弱血脑屏障——这个屏障负责保护大脑，并控制哪些物质可以通过血液进入。一个被削弱的屏障使得 ImP 更容易进入大脑。
- 恶化： 一旦进入大脑，ImP 会直接与神经元相互作用，并加剧阿尔茨海默病的两种主要生物学标志。
- 它会促进淀粉样蛋白-β 在神经元之间积聚，形成斑块。
- 它会通过一个称为磷酸化的过程，增加 tau 蛋白的异常改变，导致其功能失常并形成有害结构。
人类与小鼠研究中的证据
为了验证这一机制在现实中是否发生，研究团队在人类和动物模型中进行了测试。
在对 1,196 名认知健康的成年人进行分析后，他们发现：
- 血液中 ImP 水平较高的人，在认知测试中的得分普遍较低。
- 这些人的血液中，与阿尔茨海默病相关的生物标志物（如 pTau-217）和神经元损伤标志物（NfL）的水平也更高。
- 长期跟踪数据显示，与 ImP 水平最低的人相比，ImP 水平最高的人群认知能力下降速度更快。
在小鼠实验中，研究人员给经过基因改造、会表现出阿尔茨海默病特征的小鼠喂食了 ImP。结果与人类研究的发现一致：这种代谢物加重了疾病的迹象，包括淀粉样蛋白斑块增多和 tau 蛋白异常恶化。
不存在特定的“阿尔茨海默病细菌”
需要明确的是，能够产生 ImP 的细菌也存在于许多健康人的肠道中。因此，问题并非简单地归结于是否存在某种“阿尔茨海默病细菌”。
“产生 ImP 的细菌存在于很多人体内，但在大多数人中并不丰富，”研究的共同作者 Federico Rey 指出。“但我们多年来学到的一点是，一种微生物不一定要很丰富才能对宿主产生影响。”
一个人血液中最终的 ImP 浓度，似乎是多种因素共同作用的结果，包括年龄、性别、遗传、饮食以及整体肠道微生物群的构成。同样，体内存在能产生 ImP 的细菌，也并不意味着一个人必然会患上阿尔茨海默病。
开发降低风险的药物？
尽管直接消除产生 ImP 的微生物听起来很诱人，但研究人员提醒情况更为复杂，因为这些细菌代谢的是人体必需的氨基酸。
一个更有前景的方法可能是直接针对 ImP 本身，或者靶向细菌体内产生 ImP 的机制。研究者将其比作治疗高胆固醇：
- 就像使用他汀类药物来降低“坏”胆固醇以减少心血管疾病风险一样，未来或许可以开发出一种抑制剂，专门用于降低血液中的 ImP 浓度，从而可能降低患阿尔茨海默病的风险。