衡量药物靶点成功率

现代药物开发通常针对特定的分子靶点，但高昂的临床试验成本和高失败率是巨大挑战。研究表明，并非所有靶点都生而平等；具有遗传学验证的靶点，其药物的临床成功率会高出一倍以上。相反，与已失败药物机制相同的候选药物更容易失败。这说明存在“好靶点”和“坏靶点”之分，在开发早期识别出优质靶点，是提高药物研发效率和投资回报率的关键。

药物靶点的来源

尽管许多历史上的药物（如青霉素和阿司匹林）是在其作用机制尚不明确时被发现的，但今天的药物研发更倾向于针对已知的致病分子进行“理性设计”。确定这些靶点主要依赖于多种证据。

• 借鉴成功先例: 大多数药物开发都集中在已被其他成功药物验证过的“久经考验”的靶点上。
• 遗传学证据: 人群中特定基因的突变可能与疾病的发生率或严重程度相关。
• 动物模型证据: 在疾病的动物模型中，改变某个靶基因或使用靶向该基因的药物，可能会影响疾病进程。
• 体外实验证据: 在细胞或分子水平上观察到疾病状态下的异常，并将这种异常追溯到特定生物分子的水平或活性变化。

“验证”一个靶点，就是收集以上各类证据，证明干预这个靶点可能会改变疾病的症状或进程。

提高成功率的挑战

几乎所有药物开发的成本都花在了临床试验上，而大多数药物都在这一阶段失败。因此，要提高药物研发的投资回报率，只有两种方法：

• 让临床试验更便宜。
• 更擅长“挑选优胜者”，即在早期选出更可能在临床上成功的候选药物。

然而，像“理性药物设计”这样曾被寄予厚望的方法，实际上并没有带来更高的临床成功率。

临床试验是不可替代的。大多数在临床前阶段看起来很有希望的候选药物，最终并不能在人类疾病上起作用。

识别“好靶点”与“坏靶点”

尽管临床前预测困难重重，但一些信号确实能帮助我们区分靶点的好坏。

• 具有 遗传学验证的靶点，其对应的药物在临床试验中成功的可能性是其他药物的两倍以上。
• 一个不出意外的发现是，如果一个候选药物的作用机制与之前在临床试验中失败的药物相同，那么它也更有可能失败。
• “仿制”或“跟进”（me-too）药物的成功现象也从反面证明了这一点：当一种药物成功后，许多具有相同靶点的类似药物也往往会被开发并获批。

很可能存在“好靶点”（对疾病有因果关键性）和“坏靶点”（没有关键性）之分。在药物进入临床试验之前，我们有办法获得关于靶点好坏的信号。