新药研发成本高昂且失败率极高，但通过研究人类的基因变异，科学家们得以利用“自然实验”来预测药物的疗效与安全性。这种方法通过大规模基因测序，特别是关注不同族裔群体和天生基因功能缺失的“人类基因敲除”个体，来验证药物靶点。事实证明，有遗传学证据支持的药物，其获批成功率是其他药物的两倍以上，这预示着一个更快速、更精准的药物发现新时代的到来。
临床试验的困境
传统的药物研发流程充满不确定性。超过九成的药物在进入人体试验后，会因为安全性或有效性不足而失败。动物试验的结果往往无法准确预测人体反应，有时甚至会引发灾难性后果。
2006年，一款名为 theralizumab 的新药在首次人体试验中导致所有受试者出现危及生命的严重不良反应，包括器官衰竭、呼吸困难和剧痛。这次事件被称为“象人”试验，是临床试验史上的一个惨痛教训。
尽管监管机构此后收紧了试验规定，但严重不良事件仍时有发生。这凸显了寻找更安全、更高效的药物验证方法的迫切性。
大自然的实验室
一个创新的替代方案来自我们自身：人类基因组。地球上近八十亿人口的基因存在着无数随机突变。这些自然发生的变异，实际上相当于大自然已经为我们完成了数百万次“实验”。
- 基因变异即天然实验： 某个基因的天然失活，可以模拟抑制该基因功能的药物所产生的长期效果。
- 预测药物副作用： 2011年，一款旨在抑制 DGAT1 酶以促进减肥的药物，因在试验者中引发严重腹泻和呕吐而失败。事后，医生发现患有罕见腹泻病的儿童恰好携带导致 DGAT1 基因失活的突变，其症状与药物副作用几乎完全相同。这表明，如果提前研究这些罕见病患者，或许就能避免这次失败的试验。
- 发现全新药物靶点： 科学家发现，部分欧洲人因携带 CCR5 基因的特定突变而对艾滋病天然免疫。这一发现直接促成了抗艾滋病药物 Maraviroc 的诞生，该药物通过模拟这一基因突变的效果来阻断病毒入侵。
研究证实，有基因证据支持的药物研发项目，其获得监管批准的几率是其他项目的 2.6倍。
规模化基因测序的力量
为了高效发现与疾病相关的基因变异，制药公司和研究机构启动了多个大规模基因测序项目。
- 冰岛 DeCODE 项目： 收集了冰岛近半数人口的遗传数据，并与医疗记录关联，成功发现了可预防阿尔茨海默病的基因突变。
- 英国生物样本库 (UK Biobank)： 收集了五十万人的健康与基因信息。通过对这些数据的分析，研究人员已发现了多种与肥胖、青光眼、肝病等相关的保护性基因变异。
这些项目最初主要测序外显子组（基因组中编码蛋白质的1.5-2%区域），为药物发现提供了大量线索。
基因多样性的关键作用
早期基因研究主要集中于欧洲人群，但这会错失大量宝贵信息。不同族群的基因频率存在差异，某些在欧洲人群中罕见的基因变异，在其他族群中可能很常见。
CCR5 的保护性突变在欧洲人中比例约为10-15%，但在非洲和南亚人群中不到2%。反之，与降低“坏胆固醇”相关的 PCSK9 基因保护性突变，则是在非洲裔人群中首先被发现的。
为了弥补这一差距，新的项目正积极展开：
- “Together for Change”项目 旨在建立包含50万非洲裔美国人的基因数据库。
- 类似的项目也在墨西哥和世界其他地区启动，以确保基因研究的全球多样性。
“人类基因敲除”的启示
最宝贵的“自然实验”来自那些天生某个基因完全失效的个体，他们被称为“人类基因敲除” (human knockouts)。他们的存在可以直接证明，在缺少某种特定蛋白质的情况下，人类是否依然能够健康生活。
一个典型的例子是 Alnylam 公司研发的一款罕见病药物。研究人员不确定终身抑制一种名为“乙醇酸氧化酶”的靶点是否安全。答案来自一名英籍巴基斯坦裔女性，她天生就缺少编码该酶的基因，但身体却完全健康。
她的存在证明了该药物靶点的长期安全性，最终帮助这款药物在2020年成功获批。
在南亚等存在近亲通婚传统的地区，找到这类“人类基因敲除”个体的几率要高得多。巴基斯坦基因组资源库仅研究了8万名参与者，就发现了超过5000个基因的近14000个“敲除”案例，其效率远超在非近亲婚配人群中进行的研究。
未来的方向：从外显子到全基因组
目前，大部分研究集中在编码蛋白质的基因区域。然而，未来将转向全基因组测序，即分析包括非编码区在内的全部DNA序列。
这些曾被误认为是“垃圾DNA”的非编码区，实际上调控着基因在何时、何地以及如何表达。通过研究非编码区的突变，科学家将能发现更多目前被忽视的药物靶点。随着“All of Us”等百万级全基因组测序项目的推进，一个由基因信息驱动的快速药物发现时代正等待着我们。