为何进化让我们“速朽”，我们又该如何逆转——Jacob Kimmel
NewLimit联合创始人Jacob Kimmel认为，通过调控被称为转录因子的基因来重塑细胞的表观遗传状态，有望逆转衰老。文章探讨了进化为何没有赋予人类更长寿命的三个核心原因：高死亡风险、选择压力和基因组优化的限制。为解决衰老这一复杂问题，NewLimit正利用大规模单细胞测序和机器学习模型，构建一个可预测的药物发现平台，旨在找到能使衰老细胞恢复年轻功能状态的转录因子组合。这一方法不仅挑战了传统药物研发的“Eroom定律”（即新药研发成本不断上升的趋势），也对未来的药物递送技术（如脂质纳米颗粒和工程化免疫细胞）以及医药经济模式提出了新的设想。
为何进化让我们“速朽”
进化似乎轻易地抛弃了我们，并未将长寿作为首要优化目标。这背后存在几个关键的制约因素，导致我们的基因组没有被充分优化以抵抗衰老。
- 高死亡风险 (High Hazard Rate): 在人类进化的大部分时间里，个体的基准死亡风险非常高。意外、感染和被捕食等因素意味着，很少有人能活到衰老成为主要死亡原因的年龄。因此，延长寿命的基因突变几乎没有机会被自然选择筛选出来并保留下去。
- 亲缘选择 (Kin Selection): 从“自私基因”的角度看，一个种群如果拥有过多衰老但存活的个体，可能会成为一种负担。这些个体消耗资源，但对种群的贡献（如繁殖和采集）却在下降。相比之下，让个体在巅峰期后死去，为更年轻、更健康的后代腾出资源，对基因的整体传播可能更有利。
- 优化限制 (Optimization Constraints): 基因组的进化像一个受限的优化算法。突变率限制了每代可探索的“步长”，而种群规模则限制了可并行测试的变异数量。在进化过程中，抵御传染病等更紧迫的生存压力占据了大量的“计算资源”，导致分配给优化长寿的资源相对较少。
我们液态智力的巅峰期大约在25或30岁，这很可能是在人类进化过程中，该年龄段人口规模最大、选择压力最强的结果。进化并没有强烈的动机去选择那些能让智力在晚年依然保持巅峰的等位基因。
表观遗传重编程：逆转衰老的新路径
衰老并非由单一“坏基因”导致，而是一个多层次的调控问题。核心在于，随着年龄增长，我们细胞的表观遗传组会发生改变。表观遗传组决定了哪些基因在何时被开启或关闭，它就像细胞的“软件系统”。
- 衰老的本质: 衰老细胞与年轻细胞拥有完全相同的基因组（DNA），但它们使用基因的方式不同。这种基因表达程序的退化导致细胞功能下降，使我们更容易生病。
- 转录因子是关键: 转录因子是调控基因表达的“指挥官”。通过找到正确的转录因子组合，理论上可以重塑细胞的表观遗传状态，使其恢复到年轻时的功能水平。
- 超越“山中伸弥因子”: 2012年诺贝尔奖得主山中伸弥发现，仅用四个转录因子就能将成体细胞完全逆转为胚胎干细胞。这证明了通过少数几个基因就能彻底改变细胞的年龄和身份。然而，这种方法会抹去细胞的特定功能，可能导致肿瘤。NewLimit的目标是找到既能让细胞变年轻，又不改变其原有身份（如肝细胞仍然是肝细胞）的因子组合。
要找到这种精确的组合，传统的试错法是行不通的。可能的组合数量高达10的16次方，远超实验可及的范围。因此，必须借助大规模单细胞测序和机器学习模型。通过少量实验数据训练模型，预测不同转录因子组合的效果，从而在庞大的可能性空间中高效搜索，找到理想的“抗衰老配方”。
药物递送：如何将疗法送达全身
即使找到了理想的转录因子组合，如何将它们安全、高效地送入体内的特定细胞仍然是一个巨大的挑战。
- 现有技术:
- 脂质纳米颗粒 (LNP): 这是一种“脂肪泡”，可以包裹RNA药物，并被肝脏等特定组织吸收。这项技术在新冠mRNA疫苗中得到了广泛应用。
- 病毒载体 (AAV): 利用经过改造的无害病毒作为“快递车”，将基因药物递送到特定细胞。但它的装载空间有限，且可能引发免疫反应。
我有一个颇具争议的观点：到2100年，我们可能不会再依赖病毒或LNP。未来的药物递送将通过工程化的免疫细胞（如T细胞）来实现。这些细胞天生就能在体内巡逻，并能被设计成在特定条件下向目标细胞释放药物。它们是一个模块化的、可编程的递送平台。
即使目前只能靶向部分器官（如肝脏），其健康效益也可能是全身性的。许多器官（如肝脏）是内分泌器官，能释放信号影响全身健康。改善一个关键器官的功能，有望产生广泛的连锁反应。
打破“Eroom定律”：生物医药的未来
“Eroom定律”（摩尔定律Moore's Law的反写）描述了生物制药领域的一个尴尬现实：尽管技术不断进步，但每投入十亿美元研发出的新药数量却在持续下降。
传统药物研发之所以昂贵且低效，是因为每一次成功都难以复制。开发出一款治疗A疾病的药物，对于开发治疗B疾病的药物几乎没有帮助。最大的风险不是制造分子，而是弄清楚应该靶向哪个基因。
要打破这一定律，需要一个通用平台。NewLimit正在构建的“虚拟细胞”模型就是这样一种尝试。这个模型旨在理解基因扰动与细胞状态之间的普遍规律。
- 构建通用模型: 通过训练一个基础模型来预测任何基因组合对细胞状态的普遍影响（类似于语言模型的预训练）。
- 定义特定目标: 在此基础上，可以针对特定目标进行“微调”，例如让细胞“变年轻”，或让免疫细胞“减少炎症”。
这种方法将药物发现从一系列孤立的、定制化的项目，转变为一个可积累、可扩展的平台。每一次实验都在为这个通用模型贡献数据，从而让下一次的药物发现变得更高效、更可预测。